病例点评：福建医科大学附属协和医院 周永建教授 随着对GIST不断深入研究，靶向药物的广泛应用为患者带来了更好的生存获益。但如何克服继发耐药是GIST靶向治疗中的难题，部分GIST患者在接受一二三线药物治疗后，会导致耐药产生，疾病进展，后线GIST患者生存获益有限。本文特邀福建医科大学附属协和医院胃外科周永建教授分享他治疗淋巴结转移的晚期胃GIST患者的临床经验，本例患者接受了伊马替尼治疗、舒尼替尼治疗和阿伐替尼治疗后肿瘤进展，接受瑞派替尼14个月治疗，截止到最近一次随访2021年8月31日，患者疾病控制稳定（SD）。 患者颜某，男，50岁，以“乏力伴上腹部疼痛1月”为主诉就诊于外院，辅助检查：CT示：肝胃间隙见大小约18*15cm肿物，既往高血压史12年，无其他慢性病史。 初始治疗 2012年6月，于外院行“胰体尾切除术+全胃切除术+脾切除术”，术后病理示：（胃）胃肠间质瘤（高危险度），大小约20*16*7.5cm，核分裂象约18/50HPF，小弯淋巴结融合见肿瘤转移。术后予规律服用伊马替尼400mg qd * 5年(2012-2017年)。2016年至2017年未定期复查。 15年3月，术后口服伊马替尼400mg QD治疗，病情稳定，一直服药。 复发后治疗 2017年11月于外院查腹盆CT：肝胃间隙见一大小约7*10cm类圆形低密度影，肝左叶见2.7*3.1cm低密度影，考虑胃GIST术后复发（1腹腔转移性GIST，2肝脏转移性GIST），遂行“腹腔肿物切除+肝左叶切除+右半结肠切除”，术后标本基因检测示：c-Kit exon11突变。术后规律复查，并继续伊马替尼 400mg qd口服7个月。2018-06 腹部CT示：肝内见新发占位，示疾病进展。遂行“经皮肝穿刺射频消融术”，术后规律复查，并继续伊马替尼 400mg qd口服8个月。 二线治疗 2019年2月查腹盆MR：腹腔内可见结节影，大小 1.5*1.2cm，考虑腹腔转移。行右侧腹股沟淋巴结彩超：右侧腹股沟见一肿大淋巴结，约3.4*2.0cm,考虑淋巴结转移。淋巴结穿刺示：胃肠 间质瘤，基因检测示：c-Kit exon11突变。诊断：肝脏、腹腔及右腹股沟淋巴结转移。改为服用舒尼替尼50mg qd。 舒尼替尼治疗4个月后疾病进展。 2019年6月 MRI示：腹腔新发病灶增大，大小3.7*2.8cm；肝内新发结节，大小约0.6cm疗效评估PD）。；右腹股沟淋巴结缩小（疗效评估PR）。 三线治疗 2019年7月-2020年6月改为口服阿伐替尼300mg qd。最佳疗效PR 2020年06月 CT示：肝内病灶部分较前增大、增多；腹腔结节较前相仿。根据RECIST1.0标准评估为疾病进展（PD）。 四线治疗 2020年7月，患者开始使用瑞派替尼150mg qd进行治疗并定期复查，随访管理。 2021年3月至2021年8月，患者服用瑞派替尼依从性良好，每2个月进行随访，定期评估疗效。患者2021年3月16日CT检查，对比2020年7月的CT，如图显示 1.肝内见多发类圆形低密度灶，右肝后叶（S6I60）病灶，约1.2*0.8cm，部分相仿。 2.左肝切缘旁腹腔内见两结节影，大者大小约1.9*1.1cm,较前相仿。 继续使用瑞派替尼150mg qd治疗，至2021年8月31日，治疗期间患者耐受性良好，未出现3-4级不良反应，根据RECIST v1.0标准，疗效评价为疾病稳定(SD)。 病史回顾 专家点评 GIST中约70-80%与基因KIT的功能获得性突变有关。近年来，随着对GIST不断深入研究，靶向药物的广泛应用为患者带来了更好的生存获益。对于KIT突变有效且耐受性良好的靶向药—伊马替尼，是GIST的一线标准治疗用药。尽管伊马替尼能提供较长时间的肿瘤控制，但不可避免会发生继发耐药(1)。本病例是一个典型的原发KIT 外显子11突变的高危晚期转移性GIST患者，手术后接受伊马替尼治疗5年，出现肝脏新发病灶，继续使用伊马替尼15个月，出现多发转移。尽管舒尼替尼与瑞戈非尼Ⅲ期临床研究 [2-3] 中显示了其对于伊马替尼耐药GIST有一定临床获益，为伊马替尼耐药后的二线和三线治疗提供了选择。即便如此，多数患者在肿瘤控制数月后再次发生进展。因此，如何克服继发耐药，延长晚期四线及以上GIST患者的生存获益是GIST靶向治疗中的难题。本病例患者在使用舒尼替尼50mg qd二线治疗4个月和阿伐替尼300mg qd三线治疗12个月，出现疾病进展，四线治疗药物和效果是需要综合考虑的问题。 瑞派替尼是一种新型的开关控制抑制剂，能广泛抑制多种KIT和PDGFRA基因突变，被批准用于晚期GIST的四线治疗。III期INVICTUS研究长期数据研究显示：瑞派替尼在≥4线晚期GIST患者中具有较好的临床疗效， 且一旦起效，作用时间持续长，mPFS达到6.3个月，中位mOS达到18. 2个月。本例患者在三线治疗后，肝脏及腹腔病灶增大增多，预后较差。于2020年7月开始接受瑞派替尼治疗，截至2021年8月31日，治疗时长达14个月，且用药期间耐受性良好，持续疗效评价为疾病稳定（SD）。 对于晚期不可手术的转移性四线及以上的GIST患者，治疗的主要目标是控制症状，延长患者有质量的生存时间。本病例患者使用瑞派替尼14个月，疾病控制稳定，生活质量尚可，突显出瑞派替尼四线治疗的优势，为其后续临床使用提供经验参考。 参考文献： 1. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med, 2002, 347(7): 472-480. 2.Demetri GD, van Oosterom AT, GarRETt CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet, 2006, 368(9544): 1329-1338. 3.Demetri GD, Reichardt P, Kang YK, et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicenter, randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2013, 381(9863): 295-302. ZMCNNP20211101001病例简介
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